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TRISOMIA 21: El Futuro de la Investigación Abre Nuevos Caminos

Resumen:


El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21, es uno de los desordenes genéticos más comunes. Recientemente, los investigadores analizaron por primera vez las proteínas de las personas con trisomía 21: el objetivo era mejorar nuestra comprensión de cómo una copia supernumeraria del cromosoma 21 podría afectar el desarrollo humano. La investigación muestra que la trisomía 21, lejos de afectar solo a las proteínas codificadas por los genes del cromosoma 21, también afecta a las proteínas codificadas por los genes ubicados en los otros cromosomas.



El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21, es una de las alteraciones genéticas más comunes. Investigadores de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y ETH Zúrich (ETHZ), Suiza, analizaron recientemente las proteínas de individuos con trisomía 21 por primera vez: el objetivo era mejorar nuestra comprensión de cómo una copia supernumeraria del cromosoma 21 podría afectar desarrollo humano.

Publicado en la revista Nature Communications, la investigación muestra que la trisomía 21, lejos de afectar solo a las proteínas codificadas por los genes del cromosoma 21, también impacta en las proteínas codificadas por los genes ubicados en los otros cromosomas. De hecho, las células están abrumadas por el exceso de proteínas generado por los genes triplicados y no pueden regular la cantidad de proteínas. Estos resultados proporcionan una nueva visión del síndrome de Down y sus síntomas basados ​​en el estudio de proteínas, revelando los diferentes resultados de un exceso de cromosoma 21 en el comportamiento celular.

Los síntomas del síndrome de Down, o trisomía 21, la enfermedad genética más común, incluyen dismorfismo facial, discapacidad intelectual, tono muscular deficiente y enfermedad cardíaca congénita.

El síndrome es el resultado de la presencia de tres cromosomas 21, lo que explica por qué la investigación hasta ahora se ha centrado en analizar el ADN y el transcriptoma (todos los ARN mensajeros sintetizados a partir de los genes de nuestro genoma). "Sin embargo", explica Stylianos E. Antonarakis, profesor honorario de la Facultad de Medicina de la UNIGE, "las proteínas son moléculas altamente informativas, ya que están más estrechamente vinculadas a los signos clínicos del síndrome. Estudiarlas permite plantear nuevas hipótesis sobre los mecanismos celulares alterados por la trisomía 21. " Sin embargo, analizar todas las proteínas de las muestras clínicas es técnicamente una tarea muy difícil, razón por la cual los investigadores de UNIGE unieron fuerzas con un equipo dirigido por el profesor Ruedi Aebersold de ETHZ, que es un experto mundial en estudios de proteomas.

Los científicos lograron cuantificar 4.000 de las 10.000 proteínas sintetizadas por las células de la piel, un estreno mundial, utilizando SWATH-MS, una nueva técnica de espectrometría de masas desarrollada por ETHZ.

Las diferencias de proteínas entre las células del síndrome de Down y una persona sin la anomalía genética son bajas (1,5 veces más altas para las proteínas producidas por los genes del cromosoma 21). Son difíciles de detectar con técnicas tradicionales, lo que significa que ha sido necesario esperar a que se desarrolle un método ultrasensible para detectar las pequeñas variaciones. "Además, el objetivo era solo analizar las variaciones de proteínas debido a la anomalía genética, y no las variaciones que pueden atribuirse a las diferencias individuales. Por lo tanto, trabajamos en células fibroblásticas de un par de gemelas que compartían el mismo fondo genético". , excepto que uno tiene trisomía 21 y el otro no ", agrega Christelle Borel, investigadora del Departamento de Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina de la UNIGE.

Descubierto mecanismo celular de autorregulación deficiente

Un examen detallado de las muestras de gemelos reveló varios hallazgos importantes para mejorar nuestra comprensión del impacto del síndrome de Down en las células. Se observaron variaciones cuantitativas significativas en las proteínas que no están codificadas exclusivamente de genes en el cromosoma 21, sino también de genes que se asignan a otros cromosomas. La trisomía 21 provoca una sobredosis de ARNm y proteínas que desregulan las funciones celulares del individuo afectado. Luego, los investigadores observaron un mecanismo celular para la producción de proteínas autorreguladas, que era capaz de contrarrestar una sobreabundancia inusual de proteínas. En condiciones normales, este mecanismo ayuda a corregir excesos menores y regula la cantidad de proteína que necesitan nuestras células. Pero, debido a un cromosoma 21 adicional, que en sí mismo codifica proteínas, las células quedan con un exceso de proteínas y el mecanismo de autorregulación ya no puede controlar y restringir la cantidad. "Por primera vez", dice el profesor Antonarakis, "tenemos un análisis exhaustivo de las proteínas desreguladas por la trisomía 21, lo que puede explicar las causas de los diferentes síntomas del síndrome de Down".

Los genetistas de UNIGE también descubrieron que la trisomía 21 también afectaba las diversas subestructuras de la célula, especialmente las mitocondrias, que son responsables de los procesos de energía de la célula. Pero aquí el problema es todo lo contrario: las proteínas que componen las mitocondrias están excesivamente disminuidas y afectan su correcto funcionamiento.

El último resultado fue validado con muestras de otros pacientes con trisomía 21: mostró que el tipo de proteínas afectadas también es extremadamente importante para comprender qué causa los síntomas. "En términos generales, el recambio de proteínas se acelera en las células trisómicas. Luego hay dos tipos de proteínas", dice Christelle Borel. "El primero se ensambla como un complejo para realizar una función precisa. El segundo, por otro lado, opera solo. Descubrimos que son las proteínas en los complejos que se degradan más rápidamente en las células trisómicas, que es algo que no había sido descubierto antes ". De hecho, las proteínas que se ensamblan se regulan mutua y naturalmente formando los complejos, lo que significa que su excedente está controlado. Por el contrario, hay un exceso de proteínas solitarias que no son eliminadas por la célula porque son funcionales por sí solas.

Nuevas perspectivas para la investigación en genética médica.

Los genetistas de UNIGE, en colaboración con los expertos de ETHZ, han dado un gran paso adelante en nuestra comprensión de la trisomía 21 al ir más allá del gen y el transcriptoma para llegar a las proteínas. Estos descubrimientos iniciales, junto con la demostración de la viabilidad técnica, abren nuevas perspectivas para la investigación, ya que la metodología puede aplicarse a otras enfermedades genéticas. "Ahora tenemos que encontrar cuáles de las proteínas desreguladas son responsables de cada síntoma particular del síndrome de Down. Luego, debemos ver si son posibles nuevos descubrimientos para otros tipos de células, como las neuronas o las células del corazón, gravemente afectadas por la trisomía 21". concluye el profesor Antonarakis.

Fuente Materiales proporcionados por la Université de Genève.

Referencia de revista: Yansheng Liu, Christelle Borel, Li Li, Torsten Müller, Evan G. Williams, Pierre-Luc Germain, Marija Buljan, Tatjana Sajic, Paul J. Boersema, Wenguang Shao, Marco Faini, Giuseppe Testa, Andreas Beyer, Stylianos E. Antonarakis, Ruedi Aebersold. Perfiles sistemáticos de proteoma y proteostasis en células de fibroblastos de trisomía 21 humana. Nature Communications, 2017; 8 (1) DOI: 10.1038 / s41467-017-01422-6

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