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TRISOMIA 21: El futuro de la investigación abre nuevos caminos


Resumen:


El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21, es uno de los trastornos genéticos más comunes. Recientemente, los investigadores observaron por primera vez las proteínas de personas con trisomía 21; el objetivo era mejorar nuestra comprensión de cómo una copia supernumeraria del cromosoma 21 podría afectar el desarrollo humano. La investigación muestra que la trisomía 21, lejos de afectar solo a las proteínas codificadas por genes en el cromosoma 21, también afecta a proteínas codificadas por genes ubicados en los otros cromosomas.


El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21, es uno de los trastornos genéticos más comunes. Investigadores de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y ETH Zurich (ETHZ), Suiza, analizaron recientemente proteínas de personas con trisomía 21 por primera vez: el objetivo era mejorar nuestra comprensión de cómo una copia supernumeraria del cromosoma 21 podría afectar el desarrollo humano.


Publicada en la revista Nature Communications, la investigación muestra que la trisomía 21, lejos de afectar solo a las proteínas codificadas por genes en el cromosoma 21, también afecta a las proteínas codificadas por genes ubicados en los otros cromosomas. De hecho, las células están abrumadas por el exceso de proteína generado por genes triplicados y no pueden regular la cantidad de proteína. Estos resultados proporcionan una nueva visión del síndrome de Down y sus síntomas basados ​​en el estudio de las proteínas, revelando los diferentes resultados de un exceso de cromosoma 21 en el comportamiento celular.


Los síntomas del síndrome de Down o trisomía 21, la enfermedad genética más común, incluyen dismorfismo facial, discapacidad intelectual, tono muscular deficiente y cardiopatía congénita. El síndrome es el resultado de la presencia de tres cromosomas 21, lo que explica por qué la investigación hasta ahora se ha centrado en analizar el ADN y el transcriptoma (todos los ARN mensajeros sintetizados a partir de los genes de nuestro genoma). "Sin embargo", explica Stylianos E. Antonarakis, profesor honorario de la Facultad de Medicina de la UNIGE, "las proteínas son moléculas altamente informativas, ya que están más ligadas a los signos clínicos del síndrome.


Estudiarlos permite plantear nuevas hipótesis sobre los mecanismos celulares alterados por la trisomía 21. "Sin embargo, analizar todas las proteínas en muestras clínicas es técnicamente una tarea muy difícil, por lo que los investigadores de UNIGE unieron fuerzas con un equipo liderado por el profesor Ruedi Aebersold de ETHZ. que es un experto mundial en estudios de proteomas.


Los científicos pudieron cuantificar 4.000 de las 10.000 proteínas sintetizadas por las células de la piel, un estreno mundial, utilizando SWATH-MS, una nueva técnica de espectrometría de masas desarrollada por ETHZ.


Las diferencias de proteínas entre las células del síndrome de Down y una persona sin la anomalía genética son bajas (1,5 veces más altas para las proteínas producidas por los genes del cromosoma 21). Son difíciles de detectar con técnicas tradicionales, por lo que ha sido necesario esperar a que se desarrolle un método ultrasensible para detectar pequeñas variaciones. "Además, el objetivo era solo analizar las variaciones de proteínas debido a la anomalía genética, y no las variaciones que puedan atribuirse a diferencias individuales. Por lo tanto, trabajamos con células de fibroblastos de un par de gemelos que compartían el mismo origen genético" salvo que uno tiene trisomía 21 y el otro no ”, añade Christelle Borel, investigadora del Departamento de Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina de la UNIGE.


Descubierto mecanismo celular de mala autorregulación Un examen detallado de las muestras de gemelos detallados varios hallazgos importantes para mejorar nuestra comprensión del impacto del síndrome de Down en las células. Se observaron variaciones cuantitativas otras significativas en las proteínas que no están codificadas exclusivamente de genes en el cromosoma 21, sino también de genes que se asignan a cromosomas. La trisomía 21 provoca una sobredosis de ARNm y proteínas que desregulan las funciones celulares del individuo afectado. Luego, los investigadores observaron un mecanismo celular para la producción de proteínas autorreguladas, que era capaz de contrarrestar una sobreabundancia inusual de proteínas. En condiciones normales, este mecanismo ayuda a corregir excesos menores y regula la cantidad de proteína que necesitan nuestras células. Pero, debido a un cromosoma 21 adicional, que en sí mismo codifica proteínas, las células quedan con un exceso de proteínas y el mecanismo de autorregulación ya no puede controlar y restringir la cantidad. "Por primera vez", dice el profesor Antonarakis, "tenemos un análisis exhaustivo de las proteínas desreguladas por la trisomía 21, lo que puede explicar las causas de los diferentes síntomas del síndrome de Down". Los genetistas de UNIGE también encontraron que la trisomía 21 también afectaba las diversas subestructuras de la célula, especialmente las mitocondrias, que son responsables de los procesos energéticos de la célula. Pero aquí el problema es el contrario: las proteínas que componen la mitocondria están excesivamente disminuidas y afectan su correcto funcionamiento. El último resultado fue validado con muestras de otros pacientes con trisomía 21: mostró que el tipo de proteínas afectadas también es extremadamente importante para comprender qué causa los síntomas. "En términos generales, la renovación de proteínas se acelera en las células trisómicas. Luego, hay dos tipos de proteínas", dice Christelle Borel. "El primero se ensambla como un complejo para realizar una función precisa. El segundo, por otro lado, funciona solo. Descubrimos que son las proteínas en los complejos las que se degradan más rápidamente en las células trisómicas, que es algo que no había sido descubierto. antes ". De hecho, las proteínas que se ensamblan de forma natural se regulan entre sí formando complejos, lo que significa que su exceso está controlado. Por el contrario, existe un exceso de proteínas solitarias que no son eliminadas por la célula porque son funcionales por sí mismas.


Nuevas perspectivas para la investigación en genética médica.


Los genetistas de UNIGE, en colaboración con los expertos de ETHZ, han dado un gran paso adelante en nuestra comprensión de la trisomía 21 al ir más allá del gen y el transcriptoma para llegar a las proteínas. Estos primeros descubrimientos, junto con la demostración de la viabilidad técnica, abren nuevas perspectivas para la investigación, ya que la metodología se puede aplicar a otras enfermedades genéticas. "Ahora tenemos que encontrar cuáles de las proteínas desreguladas son responsables de cada síntoma particular del síndrome de Down. Luego tenemos que ver si nuevos descubrimientos son posibles para otros tipos de células, como las neuronas o las células del corazón, gravemente afectadas por la trisomía". uno". El profesor Antonarakis concluye.


Fuente


Materiales proporcionados por la Université de Genève. Referencia de la revista: Yansheng Liu, Christelle Borel, Li Li, Torsten Müller, Evan G. Williams, Pierre-Luc Germain, Marija Buljan, Tatjana Sajic, Paul J. Boersema, Wenguang Shao, Marco Faini, Giuseppe Testa, Andreas Beyer, Stylianos E. Antonarakis, Ruedi Aebersold. Perfiles sistemáticos de proteoma y proteostasis en células de fibroblastos de trisomía 21 humana. Nature Communications, 2017; 8 (1) DOI: 10.1038 / s41467-017-01422-6

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